Лаеннек в дерматологии и косметологии
Основой препарата ЛАЕННЕК является гидролизат плаценты человека, содержащий белковые и пептидные компоненты с молекулярной массой от 2 до 100 кДа. В его состав входит широкий набор цитокинов и ростовых факторов. Для понимания механизма терапевтического и профилактического действия ЛАЕННЕКА при кожных заболеваниях необходимо рассмотреть роль гуморальных факторов в физиологии и патологии кожи.
Кожа как барьер. Иммуноциты кожи.
Кожа представляет собой барьер, отделяющий внутреннюю среду организма от внешней среды. Условно можно выделить две составляющие этого барьера – механическую, образованную многослойным плоским ороговевающим эпителием (эпидермисом), и функциональную, которая образована элементами иммунной системы кожи. Иммунная система кожи включает клеточные элементы, локализующиеся в эпидермисе и дерме, а также выделяемые ими гуморальные факторы (цитокины, ростовые факторы, гормоны).
Мы рассмотрим преимущественно эпителиальную составляющую барьера, которая включает как эпителиальный слой как таковой, так и присутствующие в нем клеточные элементы, относящиеся к иммунной системе. Если иммуноциты дермы по своему составу близки к спектру клеток лимфоидных органов и включают разнообразные клетки системы иммунитета - врожденного (макрофаги, дендритные, тучные клетки, эозинофилы и т.д.) и адаптивного (все разновидности лимфоцитов), то представительство иммунной системы в эпидермальном слое более ограниченно и специализировано: здесь присутствуют дендритные клетки (преимущественно клетки Лангерганса), а также Т-лимфоциты – γδТ-клетки и две разновидности αβТ-клеток – CD4+ Т-хелперы и СD8+ цитотоксические Т-лимфоциты; оба типа αβТ-лимфоцитов представлены клетками памяти или эффекторными лимфоцитами. В условиях активации (при повреждении, инфицировании и т.д.) некоторые важные признаки иммуноцитов приобретают эпителиальные клетки – кератиноциты, во многом приближаясь по свойствам к макрофагам.
Клетки кожи в отсутствие повреждения и активных иммунных процессов. В условиях покоя (т.е. в отсутствие повреждения и внедрения патогенов) активность всех клеточных компонентов кожи минимальна и ее механическая функция является доминирующей. На минимальном уровне происходит синтез кератиноцитами IL -1α и его накопление в клетках без секреции. Несколько более активно продуцируются пептидные факторы – ростовые и бактерицидные. Кератиноциты секретируют антимикробные пептиды - дефензины α и β. В покое эти клетки секретируют также аутокринные ростовые фактора EGF , а также PDGF-BB и трансформирующий фактор роста TGFβ , в норме ответственный за фиброгенез и сдерживающий различные проявления активности клеток. Пептидные ростовые факторы KGF 1, KGF 2 и IRF , важные для поддержания жизнеспособности кератиноцитов, продуцируют γδТ-клетки. Другими источниками ростовых пептидных факторов служат меланоциты и клетки Меркеля, локализующиеся в базальном слое эпидермиса. Таким образом, в отсутствие активирующих и повреждающих воздействий, секреторная активность клеток эпидермиса минимальна и сводится преимущественно к выработке пептидных ростовых факторов, необходимых для сохранения жизнеспособности и самоподдержания эпителиальных клеток.
Участие кожи в иммунных процессах. Первая линия защиты . Участие кожи в иммунных процессах в самой общей форме можно представить таким образом. Повреждение кожи и поступление в нее патогенов регистрируется макрофагами ( в определенной степени также тучными клетками) дермы. Они активируются и секретируют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, активируют клетки эндотелия сосудов, что обеспечивает приток к месту поражения лейкоцитов крови. Мигрирующие лейкоциты (прежде всего нейтрофилы и моноциты) осуществляют фагоцитоз и другие защитные реакции. Кератиноциты несут на своей поверхности толл-подобные рецепторы ( TL -рецепторы), что позволяет им распознавать потенциальные патогены и реагировать на них активацией. В еще большей степени их активации способствуют провоспалительные цитокины, выделяемые макрофагами. Активированные кератиноциты сами начинают секретировать цитокины и фагоцитировать патогены. Вклад кератиноцитов в защиту от патогенов в значительной степени обусловлен выделением ими антимикробных пептидов, в первую очередь дефензинов. К клеткам первой линии защиты относятся также γδТ-клетки, хотя детально их эффекторные функции не выяснены; они играют также роль регуляторных клеток (сдерживают избыточные реакции макрофагов и лимфоцитов).
Участие кожи в иммунном ответе . Параллельно реакциям первой линии защиты, осуществляемым клетками врожденного иммунитета, развивается иммунный ответ, являющийся результатом активности клеток адаптивного иммунитета – лимфоцитов. Однако включение адаптивного иммунитета осуществляется в результате активации клеток врожденного иммунитета - дендритных клеток (только они могут активировать наивные Т-клетки), в коже – клеток Лангерганса. Эта функция клеток Лангерганса осуществляется благодаря их эмиграции из эпидермиса (под влиянием цитокинов – TNF и GM-CSF ) и поступлению с током лимфы в региональные лимфатические узлы, где они представляют антиген Т-лимфоцитам. За этим следует пролиферация Т-клеток и их дифференцировка в эффекторные Т-клетки (цитотоксические CD 8+ Т-лимфоциты, Т-хелперы трех основных типов – Th 1, Th 2, Th 17), а также активация В-лимфоцитов и их дифференцировка в плазматические клетки, секретирующие антитела. При первичном иммунном ответе все эти события осуществляются в региональных лимфатических узлах, откуда эффекторные клетки направляются в барьерные ткани, включая кожу, особенно в очаги воспаления. Этому способствует экспрессия на поверхности эффекторных клеток некоторых молекул адгезии (в особенности CLA ) и рецепторов для хемокинов (CCR 10, CCR 4, CXCR 3), секретируемых в барьерных тканях, при воспалении. Мигрировавшие лимфоциты осуществляют в пораженных участках кожи свои защитные эффекторные функции (цитолиз инфицированных клеток, стимуляция бактерицидной активности фагоцитов, выработка антител и т.д.)
Параллельно с эффекторными клетками в ходе первичного иммунного ответа формируются клетки памяти, которые мигрируют также преимущественно в барьерные ткани, в том числе в кожу. Именно Т-клетки памяти проникают в эпидермис и формируют содержащиеся в нем субпопуляции αβТ-клеток. При повторном поступлении антигена, к которому специфичны эти клетки, события иммунного ответа (вторичного) развиваются по-иному. Т-клетки памяти могут быть активированы при презентации им антигена не только дендритными клетками, но и макрофагами и В-лимфоцитами. Допускается даже, что презентировать антиген клеткам памяти могут активированные эпителиальные клетки. Поэтому при вторичном ответе отпадает необходимость в миграции клеток Лангерганса в региональные лимфатические узлы, и перечисленные выше защитные эффекторные реакции могут осуществляться на месте, в частности, в пораженном участке кожи.
Иммунопатология кожи. Кожа нередко становится ареной иммунопатологических процессов. Основой иммунопатологии являются неадекватные по направленности (против собственных антигенов организма) или интенсивности (гиперчувствительность) иммунные процессы, как правило, реализуемые в условиях дисбаланса нормальных иммунных механизмов. Так, существует ряд аутоиммунных заболеваний, реализуемых в коже. Наиболее известным среди них является псориаз. Вследствие срыва аутотолерантности иммунный ответ развивается против эндогенных антигенов, вероятно, локализующихся в эпидермисе. Ответ развивается по типу иммунного воспаления с преобладанием активности Th 17-клеток и усилением секреции IL -23, IL -22, а также провоспалительных цитокинов в очагах поражения. Нарушение баланса пролиферации и апоптоза эпителиальных клеток приводит к гиперкератинизации. Сумма этих изменений обусловливает локальную симптоматику псориаза. К аутоиммунным процессам в коже относят также витилиго, кожные проявления системной склеродермии и системной красной волчанки и ряд более редких заболеваний.
На локальном усилении иммунного воспаления с преобладанием активности Th 1-клеток и макрофагов основана гиперчувствительность замедленного типа, которая часто реализуется в коже. Она может быть вызвана сенсибилизацией к микробным антигенам (классический пример – туберкулиновая реакция) или к низкомолекулярным гаптенам (контактный дерматит). Т-клеточные поражения кожи являются компонентом реакции трансплантат против хозяина.
Кожа часто является основным местом реализации острых (крапивница) и хронических (атопический дерматит) аллергических процессов немедленного типа. Их основой является преобладание дифференцировки Т-хелперов в направлении клеток Th 2-типа. Проявления немедленной аллергии представляют собой реакцию на выброс тучными клетками гистамина и других активных субстанций под влиянием связывания аллергена с IgE -антителами, предварительно фиксировавшимися на поверхности тучных клеток. Непосредственный ответ на гистамин состоит в реакции эндотелия сосудов, гладких мышц (прежде всего в бронхах) и нервных окончаний. Позже тучные клетки и Th 2-клетки начинают секретировать цитокины (IL -4, IL -5, IL -13), которые привлекают эозинофилы и другие лейкоциты. Эозинофилы, выделяющие цитотоксические факторы, обусловливают повреждение ткани в отложенную фазу немедленной гиперчувствительности. Цитокины, особенно IL -13, обусловливают ряд дополнительных изменений в тканях, в частности ремоделирование эпителия. Нередко в результате присоединяющейся инфекции в пораженных очагах кожи происходит переключение на Th 1-зависимые процессы (типа контактного дерматита).
Роль гуморальных факторов в физиологии и иммунопатологии кожи. Исходя из вышесказанного, подытожим сведения о роли гуморальных факторов в функционировании эпидермиса. Начнем с пептидов - ростовых факторов, пептидных гормонов, регуляторных и бактерицидных пептидов.
Среди ростовых факторов, вырабатываемых клетками эпидермиса, должны быть названы факторы роста кератиноцитов KGF 1 и KGF 2, эпидермальный фактор роста EGF , инсулиноподобный ростовой фактор IRF -1, фибробластный ростовой фактор bFGF , фактор роста из тромбоцитов PDGF , фактор роста сосудистого эндотелия VEGF . Эти факторы секретируются кератиноцитами, клетками Меркеля, меланоцитами, а также γδТ-клетками даже в покоящемся состоянии. Набор этих факторов обеспечивает гомеостаз кожи, жизнеспособность кератиноцитов, их фоновую пролиферацию и антибактериальную активность. В условиях воспаления и мобилизации иммунной защиты выработка большинства этих факторов усиливается и в нее включаются клетки, которые не вырабатывают их в покое, например αβТ-клетки и клетки Лангерганса.
Клетки кожи секретируют пептидные гормоны – адренокортикотропный гормон ACTH и его релизинг-фактор AACRH , меланостимулирующий гормон MSH , пролактин, а также нейропептиды - субстанция P , кальцитонин-ген-родственный пептид CGRP , вазоактивный интестинальный пептид VIP , нейропептид Y , натрийуретический фактор ANF , брадикинин, соматостатин, β-эндорфин и другие. Источником пептидных гормонов являются в эпидермисе - кератиноциты, особенно активированные, клетки Лангерганса, Т-лимфоциты различных типов, в дерме – макрофаги, фибробласты, меланоциты, эндотелиальные клетки, а также клетки потовых желез и волосяных фолликулов. Нейропептиды вырабатываются в основном нейронами, в меньшей степени – собственно клетками кожи. Рецепторы для перечисленных факторов, а также для соматотропного гормона STH , экспрессируются на кератиноцитах, меланоцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах, клетках Лангерганса, макрофагах и Т-лимфоцитах.
Таким образом, практически весь ансамбль клеток эпидермиса и дермы вовлечен в функционирование пептидной сети – от выработки пептидов до ответа на них. Это подчеркивает преимущественно гомеостатическую и регуляторную роль факторов этой группы. Исключительно важной является роль пептидных факторов в процессах регенерации и заживления ран (что находится вне области нашего рассмотрения). Некоторым пептидным факторам (в частности TGFβ , MSH , ACTH свойственно выраженное влияние на выработку цитокинов, что определяет их участие в иммунорегуляции процессов, реализуемых в коже. Наконец, дефензины (представленные в коже как α-, так и β-дефензинами, продуцируемыми макрофагами и кератиноцитами, выполняют эффекторные иммунологические функции, т.е. непосредственно участвуют в иммунной защите в рамках врожденного иммунитета.
Обращаясь к рассмотрению цитокиновой сети кожи, вначале упомянем о хемокинах, вырабатываемых кератиноцитами и рядом других клеток кожи при воспалении и иммунном овтете. Их роль в реализации иммунных процессов в коже очень велика, поскольку они определяют миграцию в кожу αβТ-клеток – эффекторных и клеток памяти. Наибольшее значение в этом процессе играет 3 группы хемокинов, чьи рецепторы экспрессируются упомянутыми Т-клетками. Это CTACK (CCL 27), распознаваемый рецептором CCR 10, TARC (CCL 17), распознаваемый CCR 4, и группа хемокинов, индуцируемых IFNγ в условиях иммунного воспаления – MIG (CXCL 9), IP -10 ( CXCL 10) и I-TAC (CXCL 11), распознаваемые рецептором CXCR3.
Цитокиновая сеть кожи изучена более полно. Она имеет отношение не столько к гомеостазу клеток кожи, сколько к выполнению ими иммунологических функций. Их продуцентами являются в эпидермисе преимущественно αβТ-клетки, в дерме – макрофаги, однако их секретируют и многие другие клетки, включая клетки Лангерганса, γδТ-клетки и активированные кератиноциты. Уровень выработки цитокинов в «покоящейся» коже минимален. Он сводится к синтезу (но не секреции) IL-1α кератиноцитами, минимальной продукции IFNα и колониестимулирующих факторов.
При повреждении и внедрении патогенов индуцируется выработка провоспалительных гормонов IL -1β, TNF , IL -6, IL -18, колониестимулирующих факторов, хемокинов сначала макрофагами дермы, а затем кератиноцитами, эндотелиальными и рядом других клеток. Кератиноциты выбрасывают накопленный IL -1α. В качестве противовеса этим факторам выступает TGFβ , а несколько позже - raIL -1, проявляющие противовоспалительную активность. Провоспалительные цитокины участвуют в реакциях преимущественно врожденного иммунитета. Однако они (прежде всего TNF ) определяют выход клеток Лангерганса из эпидермиса и их последующее поступление в лимфу, что является пусковым событием, ведущим к включению адаптивного иммунного ответа.
В последующем спектр секретируемых в коже цитокинов определяется преобладающим направлением дифференцировки Т-хелперов. Особенно сильно это проявляется при иммунопатологии. При классическом иммунном воспалении, контролируемом Th 1-клетками, преобладает выработка IFNγ (Th 1-клетками) и IL -12 (дендритными клетками), при Th 17-зависимых аутоиммунных процессах Т-клетки вырабатывают интерлейкины семейства IL -17, а также IL -22 и IL -23 (последний цитокин в малых концентрациях способствует сохранению жизнеспособности кератиноцитов, а в высоких индуцирует выработку IL -22, обусловливающего повреждение клеток кожи). Наконец, при аллергопатологии преобладающим является синтез (не только Th 2-лимфоцитами, но и тучными клетками) Th 2-зависимых цитокинов IL -4, IL -5, IL -9 и IL -13.
В системе лимфоцитарных цитокинов, как и в случае про- и противовоспалительных цитокинов имеется система противовесов. В частности, Th 1- и Th 2-цитокины выступают в качестве взаимных антагонистов. Уже упоминавшийся TGFβ , а также IL -10, продуциремый разными Т-хелперами (преимущественно Th 2-клетками) являются ингибиторами выработки любых цитокинов. Упомянем также взаимные влияния цитокинов не только на уровне реализации биологического действия, но и на уровне синтеза. В результате формируется картина тесно взаимосвязанных факторов, образующих сеть – местный «отдел» системной цитокиновой сети.
ЛАЕННЕК как средство нормализации гуморальной регуляторной сети кожи . В составе препарата «ЛАЕННЕК» содержится комплекс ростовых факторов и цитокинов, определяемых в коже (эпидермисе и дерме) - участвующих в ее гомеостазе и обеспечивающих нормальное функционирование покоящихся и активированных клеток кожи. Эти факторы и их роль в физиологии и патологии кожи рассмотрены выше. Присутствие в препарате факторов гуморальной регуляторной сети кожи служит основанием для апробации препарата с целью коррекции дерматологических нарушений, вызываемых патологическими процессами, а также с профилактической целью – для обеспечения нормального функционирования клеток кожи путем балансировки ее гуморальной регуляторной сети.
Среди активных факторов, входящих в состав препарата, имеются агенты с противоположным действием: про- и противоспалительные, способствующие дифференцировке оппозитных субпопуляций Т-клеток и т.д. По аналогии с действием других комплексных препаратов можно полагать, что действие тех или иных факторов, содержащихся в препарате ЛАЕННЕК, должно проявляться в ответ на «запрос», обусловленный конкретными нарушениями функционирования ансамбля клеток кожи при патологии. Таким образом, можно рассчитывать, что препарат ЛАЕННЕК окажется препаратом, нормализующим гуморальную регуляторную сеть кожи, что является залогом ее нормального функционирования в качестве барьера и части иммунной системы организма.
